网硕互联帮助中心摘要
中枢内源性大麻素系统参与摄食与能量平衡调控，但伏隔核 ABHD6 脂质水解酶对肥胖的调控机制尚不明确，动物体成分分析是解析中枢基因干预后机体脂肪、瘦体重变化的核心手段。本研究第一单位为加拿大蒙特利尔大学研究中心人类营养实验室（Centre de Recherche du Centre Hospitalier de l’Université de Montréal, CRCHUM, Université de Montréal, Canada）。本研究利用病毒介导条件性敲除技术，构建伏隔核神经元 ABHD6 敲除小鼠，依托动物体成分分析、间接测热、电生理、行为学多平台开展研究。
结果显示，伏隔核神经元 ABHD6 敲除能够抵御高脂饮食诱导肥胖，提升自主活动，减弱奖赏驱动的摄食行为；该效应不依赖摄食大幅下降，与中间棘状神经元抑制性突触输入减弱密切相关。动物体成分分析实现活体区分脂肪与瘦体重，精准解析中枢基因干预带来的代谢表型。
图 1：论文封面概要
材料与方法
本动物实验经 CRCHUM 动物伦理委员会批准。采用成年雄性 Abhd6<sup>lox/lox</sup>小鼠，通过脑立体定位注射 AAV-hSyn-Cre 病毒，实现伏隔核神经元 ABHD6 条件敲除，AAV-hSyn-GFP 作为对照组。设置普通饲料、高脂饲料干预；开展动物体成分分析；CLAMS 代谢舱监测能量消耗、活动度；操作式条件反射检测食物奖赏动机；脑片膜片钳记录伏隔核神经元突触电流；检测中枢内源性大麻素含量，开展焦虑抑郁相关行为学检测。
体成分分析实验方案
在高脂饲料干预 8 周后，采用艾克核磁体成分分析仪，对非麻醉小鼠执行扫描，开展动物体成分分析，分别测定脂肪质量、瘦体重，定量评估伏隔核 ABHD6 敲除对机体脂肪堆积的干预效果。
图 2：（原文 Fig.3B）对照组与 NAcABHD6 敲除小鼠瘦体重、脂肪质量检测统计结果
主要研究结果
伏隔核神经元 ABHD6 敲除小鼠，高脂条件下体重增长显著被抑制。动物体成分分析结果表明，敲除组脂肪质量明显降低，瘦体重无显著改变。该模型小鼠总摄食量仅有小幅下降，但自主活动与跑轮运动能力显著提升，对蔗糖奖赏的动机行为减弱。电生理结果证实，敲除 ABHD6 降低伏隔核中间棘状神经元抑制性突触输入；而 VTA 区神经元敲除 ABHD6 无法抵御肥胖。中枢给予 ABHD6 抑制剂也可重现部分抗肥胖表型。
图 3：（原文 Fig.3K）高脂喂养条件下两组小鼠自愿跑轮运动结果
结论
伏隔核神经元 ABHD6 缺失可通过调控突触传递、提升自主活动，抵御高脂饮食诱发肥胖，减弱奖赏驱动进食行为，为中枢靶向代谢干预提供全新靶点。艾克核磁动物体成分分析能够无创活体定量区分脂肪与瘦体重，规避仅依靠体重判断表型带来的误判，精准解析中枢基因操作后的体组分改变，是神经-代谢交叉动物研究必不可少的工具。该研究证明伏隔核与腹侧被盖区 ABHD6 存在完全相反代谢功能，提示靶向脑区特异性 ABHD6 抑制，有望开发新型抗肥胖策略。
原文出处DOI：10.1038/s41467-024-54819-5
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