别再笼统看待肥胖关节炎！男女骨关节炎发病居然完全不一样

摘要

女性骨关节炎发病风险高于男性，肥胖是骨关节炎重要危险因素，但肥胖驱动骨关节炎的性别特异性分子机制尚不明确。本研究第一单位为美国俄克拉荷马医学研究基金会衰老与代谢研究项目（Aging and Metabolism Research Program, Oklahoma Medical Research Foundation）。本研究采用雌雄 C57BL/6J 小鼠，分别饲喂普通饲料、高脂饲料 20 周，系统评价全身代谢、肠道菌群、膝关节局部组织基因蛋白表达与骨关节炎病理改变。

结果显示，高脂饮食可诱导雌雄小鼠均出现软骨损伤、滑膜增生，但仅雄性小鼠出现骨赘；全身代谢紊乱主要发生于雄性，而雌性小鼠膝关节滑膜-髌下脂肪垫以炎症、纤维化基因上调为主。软骨代谢也存在性别差异，提示性别特异性细胞过程参与肥胖相关早期骨关节炎发生。

图 1：论文封面概要

材料与方法

动物实验经俄克拉荷马医学研究基金会 IACAC 伦理委员会批准。6 周龄雌雄 C57BL/6J 小鼠分为普通饲料组、高脂饲料组，干预 20 周。开展体成分、间接测热、糖耐量、血清代谢物检测；对盲肠内容物进行 16S 肠道菌群测序；膝关节组织进行 OARSI 骨关节炎病理评分；滑膜髌下脂肪垫、关节软骨开展靶向基因表达、蛋白质组分析；分离软骨细胞开展代谢表型检测；采用双因素方差分析评价性别、饮食及交互作用。

体成分分析实验方案

分别在小鼠 5 周、25 周龄，采用艾克核磁体成分分析仪测定瘦体重、体脂百分比；同步使用多动物呼吸代谢系统检测能量消耗、呼吸交换率，评价碳水与脂肪酸氧化模式。

图 2：（原文 Fig.1B）不同饮食条件下雌雄小鼠瘦体重与体脂百分比检测结果

主要研究结果

高脂饮食使雌雄小鼠体脂水平达到相近水平，但代谢表型存在明显性别差异：仅雄性小鼠出现葡萄糖不耐受、脂肪肝、血清淀粉酶升高；雌雄均出现代谢灵活性下降。高脂饮食同时造成雌雄小鼠软骨损伤与滑膜增生，但只有雄性小鼠形成骨赘。肠道菌群组成对高脂饮食的响应存在性别差异。关节局部层面，高脂主要诱导雌性小鼠滑膜髌下脂肪垫炎症、纤维化基因高表达；雄性软骨脂质代谢蛋白上调，雌性软骨糖酵解、氨基酸生物合成相关蛋白丰度更高。

图 3：（原文 Fig.5B）小鼠膝关节骨关节炎组织病理学半定量评分结果

结论

高脂饮食诱导肥胖条件下，全身代谢紊乱、膝关节局部炎症损伤存在明显性别二态性。雄性小鼠更多表现为全身性代谢异常合并骨赘生成，雌性小鼠以关节局部滑膜-脂肪垫炎症纤维化应答为主。软骨基础代谢本身就存在性别差异，该研究提示，肥胖相关早期骨关节炎的发病机制存在性别特异性，未来骨关节炎干预策略应当考虑性别因素。艾克核磁体成分分析仪测定小鼠脂肪、瘦体重，证实高脂饲喂后雌雄体脂水平接近，排除体脂混杂，凸显性别本身对代谢与骨关节炎表型的独立作用。

原文出处DOI：10.1186/s13293-024-00680-6