CycPeptMPDB: 环肽膜渗透性第一个综合数据库——从零搭建到本地实战

摘要：CycPeptMPDB 是首个系统整合环肽膜渗透性实验数据的公开数据库，收录 7,991 条结构独特环肽的 8,466 条测量值，覆盖 56 个数据源、4 种实验体系与 18 年跨度。数据库以 HELM 统一环肽结构表示，通过结构去重关联同一肽的多条测量，并预生成 3D 构象与约 200 个分子描述符，支持检索、浏览、统计与多粒度下载，为环肽渗透性预测模型的训练提供了开箱即用的高质量数据基础。

做环肽设计最痛苦的不是没有 AI 模型，而是没有高质量的训练数据。 CycPeptMPDB 正是为解决这个问题而生的——它收录了 7,991 条结构独特环肽的 8,466 条渗透性测量值，覆盖 56 个数据源、4 种实验体系、跨度 18 年。

论文: Li J, Yanagisawa K, Sugita M, et al. CycPeptMPDB: A Comprehensive Database of Membrane Permeability of Cyclic Peptides. J. Chem. Inf. Model. 2023, 63(7), 2240–2250. doi:10.1021/acs.jcim.2c01573

官网: http://cycpeptmpdb.com

作者单位: 东京工业大学 Akiyama 实验室（也是后来 EnsembleCycPerm 的作者团队）

一、为什么需要一个环肽专属数据库？

环肽正在成为"不可成药"靶点的突破口——它们能结合传统小分子无法触及的细胞内蛋白-蛋白相互作用界面，又比抗体便宜且可合成。

但环肽有一个致命弱点：膜渗透性差。

据统计，大约 80% 的疾病相关人类蛋白（包括胞内 PPI）不能被传统小分子或抗体药物靶向——环肽是少有的能填补这个空白的分子类型。

要预测和优化环肽的膜渗透性，就需要大量的实验数据来训练模型。但在此之前：

• 数据分散在几十篇论文里，格式不统一
• 环肽的结构表示没有统一标准（SMILES 不够直观，氨基酸序列无法反映环化拓扑）
• 同一环肽在不同文献中可能有多个名称，去重困难
• 3D 构象缺失，无法直接用于基于结构的计算

CycPeptMPDB 是第一个系统解决这些问题的公开数据库。

二、数据规模：到底有多大？

2.1 总体统计

2.2 渗透性分布

以 logPexp = −6.0（即 1.0×10⁻⁶ cm/s）为界：

注：检测限以下的肽统一赋值为 −10.0，在肽详情页有标注。

2.3 年份分布

2020 年是一个爆发点——仅 Townsend 和 Kelly 两个数据源就贡献了总量的 54%。

2.4 主要数据源 Top 10

三、数据库的核心设计

3.1 HELM 序列表示——环肽的"统一语言"

这是 CycPeptMPDB 最重要的设计选择之一。

问题：环肽比小分子大，SMILES 虽然精确但可读性差；传统氨基酸三字母码又无法表示非天然氨基酸和环化拓扑。

方案：采用 HELM（Hierarchical Editing Language for Macromolecules）——一种由 Pistoia Alliance 维护的大分子表示标准。

HELM 分四个层级：

Complex Polymer → 整个多组分大分子（如 ADC）
└─ Simple Polymer → 单一聚合物链
└─ Monomer → 单体残基
└─ Atom → 原子

对于环肽，HELM 用 PEPTIDE1{X.Y.Z}$$$$V2.0 的格式描述：

• X.Y.Z 标记环化位置（如 1 号位和 12 号位之间成环）
• 每个单体用方括号包裹，非天然氨基酸有唯一 ID（如 [dP] = D-Proline, [MeA] = N-Methyl-Alanine）

这种表示法比 SMILES 直观，比传统序列更精确，而且可直接用于序列建模（如后来的 HELM-BERT）。

3.2 去重策略——同一肽的多条测量如何关联？

同一个环肽可能在不同文献中被不同课题组测量过多次。CycPeptMPDB 做了两层去重：

例如 Cyclosporine A（CsA）在 8 篇不同文献中被测量过，但只有一个 Structurally_Unique_ID。这样用户既不会重复计数，又能追溯原始文献间的测量差异。

3.3 3D 构象预生成

每条环肽都预生成了 3D 结构：

同时在 2024 年更新中新增了：

• 水相中的代表性构象 + 3D-PSA
• 氯仿相中的代表性构象 + 3D-PSA（基于 GFN2-xTB 快速 QM 方法评分选取）

这意味着用户不需要从头跑构象搜索就能直接开始基于结构的计算（如对接、MD 模拟）。

3.4 预计算分子描述符

数据库直接带 ~200 个 RDKit 分子描述符，涵盖：

• 理化性质：MolWt、MolLogP、TPSA、Fsp³
• 拓扑指数：Chi 系列、Kappa 系列、BalabanJ、BertzCT
• 电荷相关：MaxPartialCharge、MinPartialCharge
• EState/VSA 描述符：SlogP_VSA、SMR_VSA、PEOE_VSA、EState_VSA
• 功能团计数：fr_amide、fr_benzene、fr_halogen 等 60+ 个
• 主成分：PC1、PC2（来自整体描述符矩阵的 PCA 降维）

对于机器学习用户，这意味着数据下载后基本可以直接喂模型，省去了从 SMILES 重新计算所有描述符的步骤。

四、网站功能——不只是下载链接

CycPeptMPDB 是一个交互式 Web 应用，不只是 FTP 下载站。

4.1 检索面板（Home Page）

支持多条件组合筛选：

4.2 肽浏览页（Peptide Browse）

每条肽有独立详情页，显示：

• CycPeptMPDB ID + 2D 结构图
• HELM 表示（可点击跳转到 HELM 可视化工具）
• 渗透性数值 + 测定方法
• 分子量、LogP、TPSA 等计算属性
• 3D 结构查看器（在线 + SDF 下载）
• 同一结构在其他文献中的重复测量
• 单体组成列表

4.3 统计面板（Statistics）

网站内建数据可视化：

• 渗透性分布直方图
• 单体长度 vs 渗透性散点图
• 各来源数据量对比
• 单体频率排名

4.4 下载（Download）

支持三种粒度的下载：

五、数据字段详解

以下是完整 CSV 的关键字段（~200 列，此处列核心）：

标识字段

渗透性字段

结构属性字段

3D 字段（2024 更新）

计算描述符（>150 列）

所有 RDKit Descriptors.descList 输出 + Morgan 指纹密度 + 功能团计数 + PCA 降维前两个主成分。

六、本地数据实战

6.1 获取数据

# 从官网下载全量数据
wget http://cycpeptmpdb.com/static/download/peptides/CycPeptMPDB_Peptide_All.csv
wget http://cycpeptmpdb.com/static/download/peptides/CycPeptMPDB_Monomer_All.csv

或者如果你已经 clone 了 EnsembleCycPerm 仓库，数据就在 dataset/ 目录下。

6.2 快速 EDA

import pandas as pd
df = pd.read_csv('CycPeptMPDB_Peptide_All.csv')
print(f"Total: {len(df)}, Unique: {df['Structurally_Unique_ID'].nunique()}")
渗透性分布
df['Permeability'].hist(bins=50)
按实验体系
print(df['Same_Peptides_Assay'].dropna().apply(eval).explode().value_counts())
单体长度 vs 渗透性
df.plot.scatter(x='Monomer_Length', y='Permeability', alpha=0.3)
分子形状差异
df.groupby('Molecule_Shape')['Permeability'].describe()

6.3 典型分析示例：什么决定了环肽渗透性？

从数据可以直接看出几个趋势：

单体长度效应：

• 5–7 残基：渗透性中位数约 −5.5（较好）
• 8–10 残基：中位数约 −6.0（临界）
• 11–15 残基：中位数约 −6.3（较差）

分子形状差异：

• Circle 型平均渗透性略高于 Lariat 型（因为 Lariat 有侧链修饰，多数增大了极性）

3D-PSA 比 2D-TPSA 更关键：

• 2D TPSA 对所有环肽差异不大（因为拓扑结构高度相关）
• 3D-PSA 能反映构象折叠后极性基团的"隐藏"情况
• 这个发现正是后续 EnsembleCycPerm 的核心动机——ΔPSA3D 是预测环肽渗透性的最强特征

七、局限性与注意事项

八、CycPeptMPDB 衍生的下游应用

这个数据库已成为环肽 AI 研究的"标准燃料"：

可以说，2021 年之后几乎所有环肽渗透性计算模型的训练/测试数据都来自 CycPeptMPDB。

九、总结

CycPeptMPDB 是环肽渗透性领域的"ImageNet 时刻"——它不是最大的数据库，但它是第一个把碎片化实验数据统一成机器可用格式的平台。

三个核心价值：

对于做环肽设计的同学——如果你需要训练一个渗透性预测模型，或只是想快速浏览"某种长度、某种形状的环肽通常渗透性如何"，CycPeptMPDB 应该在你的收藏夹里。

参考资料

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