5,291份样本！因果推断多组学

要点

已知？

• 各类激酶抑制剂均普遍存在心脏毒性。

• 现有机制研究仅能发现相关性，难以证实因果关系。

新增？

• 证实有丝分裂通路紊乱是激酶抑制剂诱发心脏毒性的核心共有机制。

• 挖掘出26组经遗传学证据验证的激酶与心血管疾病风险因果关联。

临床意义？

• 为本领域提供分析工具，用于心脏毒性风险预判与监测。

• 助力研发适配激酶抑制剂治疗的靶向心脏保护方案。

dr.jian.zhang.phd@gmail.com

zhangj323@mail.sysu.edu.cn

linjijin@gdph.org.cn

#心脏毒性 #药物毒性 #孟德尔随机化 #转录组荟萃分析 #酪氨酸激酶抑制剂

背景

激酶抑制剂（KI）是肿瘤靶向治疗核心药物，但常诱发心脏毒性，限制临床应用，亟需系统资源挖掘其内在因果机制。

方法

本研究构建激酶抑制剂心脏毒性数据库KICDB，整合转录组荟萃分析与因果推断的交互式网页平台，用于识别激酶抑制剂心脏毒性分子决定因子。

功能连通性分析与数据库搭建

图1  整体研究设计与KICDB网页界面

(a) 完整分析流程示意图数据源：7套人iPSC心肌细胞转录组数据集（5,291样本）、26款FDA获批激酶抑制剂；GWAS数据含43种激酶pQTL/eQTL、46类心血管疾病表型。分析模块：转录组荟萃分析（DESeq2 +随机效应模型，得到8,907个显著差异基因）、功能连通分析（GSEA +斯皮尔曼相关药物互作网络）、双样本孟德尔随机化（IVW/MR-Egger等方法，鉴定26组显著因果关联）；最终整合为KICDB机制解析流程。

(b) KICDB数据库首页截图，左侧导航栏含浏览、荟萃分析、因果推断、通路探索、数据集对比、下载、引用7大功能模块；首页展示分析药物数量、纳入研究数、显著转录组条目3项核心统计。

结果

基于5,291份样本的荟萃分析证实：破坏细胞有丝分裂（染色体分离、细胞核分裂）是各类激酶抑制剂共有的毒性机制；孟德尔随机化分析筛选出26组可靠因果关联：RNF13、TIE1等基因遗传表达升高会提升心肌病、心梗发病风险，TYRO3、JAK2则具备心脏保护潜力。

系统转录组荟萃分析揭示激酶抑制剂共有心脏毒性分子特征

图2  激酶抑制剂转录组差异图谱

(a) 厄洛替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼荟萃分析火山图；每个点代表单个基因，红点显著上调、蓝点显著下调（FDR<0.05），标注差异最显著基因；其余药物火山图存放于KICDB数据库。

(b) 26种激酶抑制剂log2表达变化斯皮尔曼相关聚类热图，聚类区分机制相近药物组。

(c) 26种激酶抑制剂差异基因分层聚类热图；上方注释：7大类激酶抑制剂（红= EGFR/ErbB、蓝= BCR-Abl、绿= VEGFR多激酶、紫= ALK/ROS1、橙= BRAF/MEK、黄= JAK、棕= BTK）；行聚类分为5大功能模块：模块1次级醇代谢、模块2胶质细胞迁移、模块3肌肉系统进程、模块 4 胞外基质组装、模块5染色体分离；颜色代表log2倍数变化（红上调，蓝下调）。

孟德尔随机化证实激酶相关基因与心血管疾病因果关联

表1  孟德尔随机化因果效应统计结果

激酶相关基因暴露对心血管疾病的因果估算值汇总

分为药物基因MR、激酶MR两大板块；列：暴露分子、疾病结局、工具SNP数量、比值比OR（95%置信区间）、P值、FDR、异质性P；全部分析采用逆方差加权法，仅展示显著关联结果；IV =工具变量，CI =置信区间。

功能连通映射解析激酶抑制剂机制相似性

图3  药物互作网络与共有通路富集分析

(a) 26种激酶抑制剂无向功能关联网络；节点为药物，连线代表校正P<0.05显著关联；连线颜色 =标准化富集分数（红正相关、蓝负相关），连线粗细 =统计显著性（-log10校正P）。

(b) 至少5种激酶抑制剂共同差异基因的GO生物学过程富集气泡图；横轴基因占比，圆点大小富集基因数量，颜色代表校正P值；核心富集通路集中于染色体分离、有丝分裂核分裂等细胞分裂相关进程。

结论

KICDB建立转录组扰动与遗传验证因果因子的机制框架，可用于生物标志物挖掘、毒性机制解析、心脏保护策略开发。

数据

KICDB数据库永久公开可访问

https://zhanglaboratory.github.io/database

详细总结

思维导图

数据库数据源总览

2样本孟德尔随机化（MR）因果推断模块

5个心肌基因功能模块

KICDB在线数据库平台功能

参考

Br J Pharmacol. 2026 Jul 17. doi: 10.1111/bph.70599.  

Kinase Inhibitor Cardiotoxicity Database (KICDB): a causality-oriented multi-omics database for kinase inhibitor-induced cardiotoxicity

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